当地时间2022年7月21日，《科学》（）杂志报道称，经过6个月的调查，发现一篇具有里程碑意义的阿尔兹海默病（’s ，AD）研究论文疑似存在图像篡改。一些科学家认为该论文误导阿尔兹海默病研究16年，一时舆论哗然。近日，《科学》杂志再次报道称，前述论文通讯作者、美国明尼苏达大学神经科学家凯伦·阿什（Karen H.Ashe）教授承认论文中存在图像篡改并计划撤回这篇论文。据 Watch数据，该研究目前已被引用近2500次，将成为有史以来被引用次数最多的撤稿论文。
这篇论文表明，一种名为Aβ*56的β淀粉样蛋白（Aβ）可能导致阿尔兹海默病。该论文曾被认为支持了在阿尔兹海默病发病机制领域占据主导地位但仍备受争议的“Aβ级联瀑布假说”。在该论文被指造假后，舆论一度质疑Aβ级联瀑布假说的可靠性。
“很多人可能认为关于阿尔兹海默病多年以来一个重要的致病假说被彻底推翻，但实际上并不是这样。”复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授在2022年8月接受澎湃科技采访时说，“即使该文作者操控图片的行为等得到证实，对Aβ可溶性聚集体（又名低聚物）研究的影响要比给该领域带来声誉不佳的影响要小得多。换言之，如果没有Aβ* 56这项研究的结果，这个领域的发展也不会有太大改变。”（详见澎湃科技报道：《郁金泰：阿尔茨海默病重要的致病假说被彻底推翻？并不是这样》）
造假事件始末
在前述争议性论文中，研究人员使用经基因改造而表达β-淀粉样蛋白（Aβ）前体蛋白（APP）变体的小鼠，这些小鼠发展出阿尔兹海默病病理学特征，包括淀粉样斑块、营养不良神经突起（ ）和炎症变化。在这些小鼠中，研究人员鉴定出Aβ*56的存在，并证明该蛋白与阿尔兹海默的发展相关，这些蛋白随着认知能力的下降而增加。此外，研究人员报告，直接在健康的大鼠体内注射Aβ*56会导致记忆缺陷。
该论文于2006年3月16日发表在《自然》（）杂志，通讯作者是美国明尼苏达大学医学院（ of ，UMN）的凯伦·阿什教授和约翰霍普金斯大学（Johns ）心理与脑科学系的米歇拉·加拉格尔（ ）教授，第一作者是明尼苏达大学医学院教授西尔万·莱斯内（ Lesné）。《自然》杂志于2022年7月14日注明，已经注意到对文中某些数字的担忧，正在调查这些问题，建议读者谨慎使用报告结果。
2000年初，科学家们已经发现“有毒低聚物”（溶解在某些体液中的Aβ亚型）是阿尔兹海默病的罪魁祸首，它们可能比不溶性斑块更具致病性，但没有人成功证明已知寡聚物中的任何一种直接导致认知能力下降。
Aβ*56是一种以前未知的寡聚物。阿什在她的网站上说，Aβ*56是“阿尔兹海默病研究中在脑组织中发现的第一种会导致记忆力受损的物质”。
论文发表后不到2周，阿什就获得了著名的波塔姆金奖（ Prize），部分原因就是发现了Aβ*56。莱斯内则在2020年成为UMN神经科学研究生项目负责人，并成功获得美国国立卫生研究院（NIH）的R01资助。从那时起到2021年，NIH对标记为“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔兹海默病”的研究的年度支持从接近0增加到2.87亿美元。
2013年诺贝尔奖生理学或医学奖获得者、美国斯坦福大学（ ）神经科学家 Südhof 教授说，这篇论文为面临越来越多质疑的Aβ级联瀑布假说和有毒低聚物假说提供了“重要的推动力”。
2022年7月，《科学》杂志发表一篇题为《田野上的污点？一名神经科学图像侦探在数十篇有关阿尔兹海默病的文章中发现伪造迹象美国国立大学研究生，威胁该疾病的主流理论》的调查报道，称美国范德比尔特大学（ ）的神经科学家兼医生马修·施拉格（ ）在数十篇期刊文章中发现明显被修改或重复的图像，其中包括莱斯内等人在《自然》发表的关于Aβ*56的研究。
《科学》杂志邀请的一位独立图像分析师和几位顶级阿尔兹海默病研究人员审查了施拉格的大部分发现，同意施拉格的总体结论。分子生物学家、著名法医图像顾问伊丽莎白·比克 （ Bik）表示美国藤校留学，作者“似乎是将不同实验的照片拼凑在一起，从而得出了这些图表。获得的实验结果可能不是预期结果，数据可能已被更改，以更好地符合假设。”
在这篇被誉为开创性研究的论文发表后的16年里，莱斯内和阿什分别或联合发表了许多关于他们的寡聚物的文章，然而，只有少数其他小组报告检测到Aβ * 56。
2022年，《科学》杂志就疑似图像篡改的发现采访莱斯内和阿什时，双方均拒绝置评。不过阿什回应，她仍然对Aβ * 56充满信心，并正在研究Aβ寡聚体的结构，已取得令人鼓舞的初步研究结果。
近日，阿什在期刊讨论网站上撰文回应：“虽然直到两年前我都对论文中的图像篡改一无所知，但Lesné等人在2006年发表的论文中所制作的部分图像确实涉嫌篡改，我作为通讯作者对此负有最终责任。”
阿什仍然坚持，这些图像篡改并没有改变实验结论，“我仍然相信Aβ * 56可能在阿尔兹海默病中发挥重要作用，靶向去除它可能会带来显著的临床益处。”她在上写道。莱斯内仍未回应《科学》的采访请求。
Aβ*56≠淀粉样蛋白级联瀑布假说
科学界至今仍未找到阿尔兹海默病的确切成因，关于其发病机制的假说包括淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说等。其中，Aβ级联假说占据主导地位，也是制药界最主流的路径。
1906年，德国病理学家阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois ）在将斑块和其他蛋白质沉积物与阿尔兹海默病联系起来。1984年，Aβ被确定为斑块的主要成分。1991年，研究人员将从家族性阿尔兹海默病患者中检测到β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变。1992年，John Hardy等在《科学》杂志提出淀粉样蛋白级联瀑布假说。
该假说认为，在正常生理条件下，Aβ的生成与清除处于一个动态平衡的过程，但在病理情况下，Aβ生成增多或者清除减少美国国立大学研究生，阿尔兹海默病致病机制再遭质疑，高引用论文造假影响有限，导致平衡被打破。Aβ过度沉积在脑内从而引起了一系列的病理过程，这些病理过程反过来又使Aβ增多，形成了级联式的放大效应。
科学家们发现，Aβ的积累会在神经元中引发一连串的损伤和功能障碍，导致阿尔兹海默病，阻止淀粉样蛋白沉积是合理的治疗策略。但是随后针对淀粉样蛋白的临床试验几乎没有带来一丝希望。
2006年正是阿尔兹海默病发现的100周年。在怀疑的声音越来越大之时，Aβ*56的发现强有力地支持了Aβ级联瀑布假说。
郁金泰此前在接受澎湃科技采访时解释莱斯内等人论文的背景：“Aβ可以作为单体（单个肽单元）、二聚体、三聚体、寡聚物、原纤和淀粉样蛋白斑块等多种形式存在。自1998年等发现Aβ可溶性寡聚物的自发形成以来，Aβ寡聚物的毒性研究就成为AD领域的重要方向。但究竟是何种Aβ寡聚形态导致认知能力下降仍不明确。 Lesné与Karen H. Ashe等人着眼于找出在AD临床前阶段与认知减退时间点发生同步改变的一种特定Aβ可溶性寡聚物，从而为AD治疗干预靶点提供新的证据。”
郁金泰认为，对Aβ* 56的质疑并不会影响支持可溶性寡聚物在AD中作用的证据。Aβ* 56不会对低聚物毒性领域有长期影响，它对该方向的影响远小于大家所认为的。“该工作只是众多论文中的一项。除Lesné团队外，既往多位研究人员发现Aβ二聚体、三聚体、环形前原纤维和胞内Aβ寡聚物等存在神经毒性。针对Aβ寡聚物的研究，目前可以肯定不同形态的可溶性Aβ寡聚物被证明与AD的发病高度相关，也是AD的关键致病机制之一。”
Aβ* 56是Aβ的一种亚型，其遭到质疑并不意味着Aβ级联瀑布假说被完全颠覆。郁金泰说，Aβ有两种一般形式，1型的一种特殊形式（即Aβ* 56）会损害小鼠的记忆功能，2型是在淀粉样蛋白斑块中发现的。药物开发主要针对后一种形式，目前还没有针对1型Aβ的临床试验。因此，Aβ*56对AD机制及药物开发等领域影响不大。
目前，Aβ是阿尔兹海默病药物研发的主要靶点，但上市的药物屈指可数。2023年7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布完全批准日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（BIIB.US）联合开发的阿尔兹海默病新药（，仑卡奈单抗）上市，该药于2024年1月9日在中国获批上市。支持上市的III期临床试验数据显示，接受治疗18个月，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢27%。
2023年7月18日，跨国药企礼来（LLY.US）公布阿尔兹海默病新药的3期临床试验数据，在75岁以下的试验参与者中，使iADRS（阿尔兹海默病综合评分量表）的下降速度减缓48%，CDR-SB（临床痴呆评定量表）的下降减缓45%。在75岁或以上的受试者中，使iADRS的下降减缓了25%，CDR-SB的下降减缓了29%。
这两款新药都是针对Aβ的药物，但都不是针对Aβ* 56的药物。业内认为，这两种新药III期临床试验的成功部分支持了Aβ级联瀑布假说，但对Aβ级联瀑布假说的质疑并未消散。
参考资料：
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美国大学前20研究生，美国驱逐3000中国研究生？不让中国人学技术？恐怕先倒下的是美国大学……
5月28日，美国《纽约时报》曝出了一条惊人新闻。他们称美国政府将取消数千名中国研究生和研究人员的签证，此举将至少影响3000名中国学生。
直接驱逐3000名中国留学生？实际上这已经不是特朗普政府首次针对中国留学生。就在本月27日，美国共和党鹰派联邦参议员汤姆·科顿还与另一名参议员提出了一项议案，要求禁止向赴美从事科学、技术、工程和数学（简称stem）研究的中国公民发放学生签证。
然而，事实是，美国教育部门甚至早在一个月前就预言，2020年美国大学下学年招生率将下降15%，其中来自中国等国家的国际学生将下降25%。《2019年度美国门户开放报告》显示，2018／19年度新增入学人数为27万，中国占比1/3。若按照2018年近37万中国学生对美国大学贡献学费高达150亿美元计算，由于中国留学生的流失美国大学前20研究生，美国驱逐3000中国研究生？不让中国人学技术？恐怕先倒下的是美国大学……，美国大学或将面临约10亿美元的损失。
要真驱逐了中国留学生，先倒下的也许是这些美国大学……
特朗普政府驱逐中国留学生
目的竟然是打击间谍？
据《纽约时报》的报道，特朗普政府计划取消“与中国人民解放军所属大学有直接关系的”数千名中国研究生和研究人员的签证。美国国务卿蓬佩奥周二在白宫会议上与特朗普总统讨论了该计划。“这将是美国第一个旨在禁止某一类中国学生的计划，中国是美国海外留学生中最大的群体”，报道称，“这预示着美方可能会有进一步的限制，中国政府可能会通过对美国人实施签证或教育禁令进行报复”。
路透社28日也报道了这一计划，称其主要目的是“打击间谍活动和知识产权盗窃行为”。报道称，该计划的审议工作已经进行了几个月，可能会影响3000至5000名中国学生。“在美国的中国学生将被取消签证并被驱逐出境，而在美国境外的中国学生将被禁止返美。”知情人士说，从时机看，这个行动似乎是近几个月来美国针对中国“全面压力运动”的一部分。
然而如此离谱的计划，真有可能被执行。
中国外交学院国际关系研究所教授李海东28日对《环球时报》记者表示，从特朗普政府一系列强硬对华政策来看，这项政策执行的概率很高。美国近期将13所中国高校列为制裁实体，那么下一步将矛头对准高校学生，我们不应当感到意外。一个基本的判断是：无论中国接下来的对美政策如何，美国对华政策中更严厉、更具对抗性的部分会频繁高密度地出现。
“中国人来美国学莎士比亚吧！”
除了驱逐在美的留学生，近日美国参议员针对中国留学生还提出了另一项令人匪夷所思的议案。曾发表“中国学生应该来美国学莎士比亚，别来学量子计算”无厘头言论的美国共和党鹰派联邦参议员汤姆·科顿又开始搞小动作了。
据美国《国家利益》杂志网站27日消息，汤姆·科顿和另一名参议员布莱克本提出一项议案，要求禁止向赴美从事科学、技术、工程和数学（简称stem）研究的中国公民发放学生签证。
报道称，这两名议员当地时间27日提出的议案将完全把中国研究人员从美国某些特定研究领域中排除出去。《国家利益》杂志称，特朗普政府一直在“严厉打击”与中国有关的研究人员，并声称中国（在美国）从事工业间谍活动。
此外，《国家利益》提到，另一位共和党参议员里克·斯科特上周也曾提出议案，要求冻结对中国公民的学生签证，直到联邦机构能够对已经在美国的中国学生进行“彻底的国家安全评估和审查”。
中国学生被美国以各种理由拒签、监控，中国外交部副部长曾有一番表态。去年7月，中国外交部副部长乐玉成说，“小留学生，十几岁的娃娃，我们把他们送到美国去，不怕被美国洗脑，反而美国怕他们搞文化渗透？我觉得美国太没有自信了。”乐玉成还表示，“中美民间友好交往是中美关系的基础。如果正常的人员往来被人为割断了，两个大国的关系还怎么维持和发展呢？”
先倒下的也许是美国的大学
美国要驱逐中国学生？美国人自己的大学先跳出来提反对意见。
《纽约时报》称，预计美国大学将反对该计划。“许多美国高校依靠外国学生的全额学费，特别是中国学生。”
疫情之下，美国保险业“病急乱投医”，房地产经纪人怨声载道，而另一个高度依赖中国的领域——留学产业，也正面临着深渊。
根据美国大学理事会2019年的数据，公立四年制大学对本州学生的平均学杂费，食宿费用为21370美元，而这些费用中80%都可以通过学生贷款和学校资助来抵充。但如果是非美国本地留学生，往往要全额支付学费。而过去十年中，中国是美国大学最大的国际生源地。
国际教育研究所数据显示，2018年有近37万名中国学生就读于美国高校，贡献学费多达150亿（相当于1071亿人民币）美元。每年中国向美国派遣的年轻公民数量超过欧洲和非洲的总和。
而根据美中经济与安全审查委员会上月发布的最新报告，疫情正在阻止中国学生赴美接受高等教育，如果美国最大的国际生源继续减少，美国高校的损失不言而喻。
“几乎所有我们之前可依靠的收入来源——学费、研究补助金、临床收入、私人慈善捐助以及我们投资所产生的收入，毫无疑问都会受到重大不利影响。”为了缓冲财务收入骤减带来的损失，北卡罗来纳州富裕的私立学校杜克大学宣布接下来学校将暂停所有职工薪水，并减少非必要的开支。
西弗吉尼亚大学全球战略与国际事务总裁兼副校长威廉·布鲁斯坦表示，失去中国学生“对许多大学都是沉重的打击，特别是那些将大量精力投入到中国学生招募中，在一定程度上依赖中国留学生带来的现金流的大学。”
在新学年到来之前，已经有大学先一步倒下。据美国媒体报道，在伊利诺伊州拥有174年历史的麦克默里学院，一个月前已经宣布关闭。仅3月份，加州大学就遭受了5.58亿美元的损失。此外美国大学前20研究生QS100名校留学，密歇根大学预计今年三个校区的损失将达到4亿至10亿美元。危机过后，佛蒙特州可能关闭三所州立大学校园。如果真把中国留学生拒之门外，或带来更大的影响。
美国大学的研究生，美国佛罗里达州禁止公立大学招中国研究生博士后，佛罗里达大学：将带来毁灭性冲击
【文/观察者网 张菁娟】早前以所谓“保护数据安全”打压、微信和QQ的美国佛罗里达州，又给当地公立大学下发了新任务。
美国《科学》（）杂志网站12月12日报道美国大学的研究生，美国佛罗里达州禁止公立大学招中国研究生博士后，佛罗里达大学：将带来毁灭性冲击，共和党籍州长德桑蒂斯主政的佛罗里达州的法律规定，禁止该州公立大学招收来自中国的研究生和博士后，引发佛罗里达大学不满。
报道称，佛罗里达大学的教职工向校长本·萨斯 （Ben Sasse）和领导层致信，呼吁校方能继续录取顶尖人才，否则将对该校研究生项目和研究活动带来毁灭性冲击。截至目前，已有约250名佛罗里达大学的教职工签署了一份与之相关的请愿书。
声明称，该校目前暂停了从中国、俄罗斯、伊朗、朝鲜、古巴、委内瑞拉和叙利亚等国招收研究生助理的计划。但值得注意的是，在各个院系和学院的博士申请中，很大一部分都来中国和伊朗。“限制甚至阻止录取来自这些国家的研究生、博士后等，将对我们的研究生项目和研究活动产生毁灭性的影响。同时，可能会对佛罗里达大学的长期发展、声誉和领导力产生负面影响。”
由于每年12月到1月初是向学生发放录取通知书的时期，目前2024年秋季入学的学生已经受到影响。
“希望校方允许我们继续招募顶尖的国际学生，无论其国籍如何。我们迫切要求及时做出决定美国大学的研究生，考虑到目前是申请季节，时机至关重要。如果不迅速采取行动，可能会令优秀学生流失到其他大学，这种损失是不可逆的。”声明写道。
2023年5月，德桑蒂斯签署相关法案。 图源：佛罗里达州州长办公室
今年5月，佛罗里达州通过了一项名为SB 846的法案。该法案于7月正式生效，其中规定，该州的公立大学禁止从中国、俄罗斯、伊朗、朝鲜、古巴、委内瑞拉和叙利亚等“关注国家”的实体获取资金或与其进行合作，包括向居住在这些国家的任何人提供研究合同。
不过QS200名校留学，该法律指出，只有学生通过该州官员的严格审查、当该州理事会或州教育委员会认定相关互动“不会损害美国及其居民的安全或保障”时，才会“开绿灯”。然而，具体将如何实施，尚不清楚。
据报道，目前佛罗里达大学从7个“关注国家”招收了约350名研究生助理和200名博士后。
“对招生的限制无疑是搬起石头砸自己的脚。”该校计算化学家李成龙（音译）说。
李还担心，这项法律可能会与禁止接受联邦资助的教师歧视的法律相冲突。“我们承诺不会因种族或国籍而歧视，但SB 846现在正要求我们这么做。”
